پلی اتیلن گلیکول (PEG) بعنوان مؤلفۀ کلیدی در سیستم دارو رسانی دراز مدت برای درمان و MRI
چکیده
عوارض جانبی نامطلوب بسیاری از روش های درمانی و تشخیص ناشی از تجمع آنها در بافت های غیر هدف است. این امر ضرورت طراحی سیستم های دارورسانی را نشان می دهد که قادر به رساندن دارو، DNA و تشخیص بافت هدف با حداقل تجمع در بافت های غیر هدف باشد. تحویل هدفمند داروها به کاهش تجمع و عوارض جانبی نامطلوب در اندام های غیر هدف کمک می کند و میزان داروی تحویلی و فرهمی زیستی دارو را در اندام های هدف افزایش می دهد. هدف گیری را میتوان از روش غیر فعال یعنی گردش طولانی مدت داروها در خون، یا روش فعال یعنی با استفاده از لیگاندهای خاص هدف یا ترکیب هر دو بدست آورد. هدف اصلی این پروژه توسعه سیستم های دارورسانی بهینه با قابلیت انتقال دارد، DNA یا عوامل تصویربرداری به محل مورد نظر با استفاده از حامل های پلیمری مانند دکستران یا حامل های نانوذراتی مانند لیپوزوم ها و میسل ها است. در اینجا، پلی اتیلن گلیکول (PEG) که یک پلیمر آبدوست زیست سازگار است، بعنوان مؤلفۀ کلیدی در سیستم های دارورسانی مختلف استفاده شد تا آنها را در گردش طولانی به منظور هدف گیری غیر فعال/ فعال ازطریق اتصال لیگاندهای مختلف بر روی سطح خودِ PEG هدف قرار دهند. مزدوج های PEG برای اصلاح پلتفرم های دارورسانی موجود مانند دکستران برای افزایش زمان گردش آن در خون استفاده شده اند. مزدوج های PEG- فسفات ایدی اتانول آمین (PEG-PE) بطور خودکار مسیل ها را با یک هستۀ لیپیدی آبگریز تشکیل می دهند تا نانوذرات اکسید آهن فوق پارامغناطیس (SPION) را به دام بیندازند و سوسپانسیون های پایدار در اندازه نانومیسل های SPION تشکیل دهند. بهبود قابل توجهی در سیگنال های MRI از میسل های SPION در مقایسه با SPION ساده وجود داشت. برای تهیه مواد کنتراست هدفمند، از مزدوج های پارانیتروفنیل PEG-PE برای اصلاح سطح میسل های SPION با آنتی بادی مونوکلونال اختصاصی نوکلئوزوم ضد سرطان 2C5 (mAb2C5) استفاده شد. میسل های mAb2C5-SPION ارتباط بیشتری با سلول های سرطانی نشان دادند و توانستند سیگنال کنتراست MRI بیشتری را در شرایط آزمایشگاهی به این سلول ها القا کنند. علاوه براین، هدف گیری فیزیکی میسل های SPION به مدل های تومور زیرجلدی در داخل بدن موش ها نیز با استفاده از یک آهنربای خارجی امکان پذیر بود. همچنین نشان داده شده است که پپتیدهای نافذ به سلول (CPPs) بطور مؤثر مواد را به داخل سلول انتقال می دهند. با استفاده از PEG-Hz-PE حساس به pH، نانوحامل های چند منظوره ای ساختیم که علاوه بر گردش طولانی مدت (ازطریق PEG متصل) و شناسایی هدف (ازطریق آنتی بادی متصل) عملکرد موقت CPP پنهان را دارند. CPP های متصل به نانوحامل ها با زنجیره های PEGبا مقادیر pH نرمال (مانند خون) "محافظت می شوند" اما پس از انکوباسیون در مقادیر پایین PEG، پیوند هیدرازون هیدرولیز شده و PEG جدا می شود؛ CPP در معرض قرار گرفته و به درونی سازی نانوحامل ها کمک می کنند.
مهمترین نیاز در طول درمان یا تشخیص یک بیماری، بدست آوردن حداکثر اثربخشی با حداقل دوز دارو است. در بیشتر موارد، داروهای تجویز شده تا قبل از ایجاد اثرات درمانی یا تشخیصی مورد نظر در محل بیماری مانند تومورها یا انفارکتوس، کم و بیش بطور یکنواخت در سراسر بدن همراه با خون پراکنده می شوند. این نوع انتشار منجر به قرار گرفتن غیر ضروری بافت غیر هدف با داروها می شود که دلیل اصلی سمیّت ها و عوارض جانبی مربوط به دارو است. همچنین به همین دلیل، مقدار داروی تجویز شده بایستی "بیش از حد" باشد تا غلظت مؤثر یا مطلوب درمانی در محل بیماری حاصل شود. تنها راه حل برای این مشکل، فرموله یا طراحی سیستم های دارورسانی (تحویل دارو) است که قادر به تجمع در نقاط پاتولوژیکی مورد نظر بوده و حداقل تجمع در بافت های غیر هدف را داشته باشد. چنین حامل های دارویی هدفمند راه حل مناسبی برای کاهش دوز دارو و همچنین سمیّت های مرتبط با دارو محسوب می شوند. به منظور طراحی این سیستم ها، درک و بهره برداری از خواص یا شرایط منحصر به فرد بافت پاتولوژیکی برای تقویت/ تسهیل درمان بسیار مهم است. برای مثال، درمورد تومورهای جامد تکثیر سلولی کنترل نشده به رگزایی (افزایش عروق خونی جدید) نیاز دارد. تشکیل عروق جدید اغلب با ناپیوستگی یا "نشتی" در لایه اندتلیال عروقی همراه است. مطالعات نشان می دهد که اندازه منافذ اکثر تومورهای محیطی انسان از 200-600 نانومتر در قطر متغیر است. این "نشت" باعث می شود عروق تومور برای مولکول ها با وزن مولکولی بالا (بیشتر از 40 کیلودالتون) و نانوذرات با گردش طولانی مانند لیپوزوم ها (50-400 نانومتر) یا میسل های پلیمری (10-50 نانومتر) نفوذپذیر شوند. علاوه براین، سیستم تخلیه لنفاوی معیوب یا توسعه نیافته باعث می شود که ماکرومولکول های نفوذپذیر همچنان باقی بمانند. بنابراین، ماکرومولکول هایی که وارد بافت های تومور می شوند با کارایی بالاتر و برای مدت طولانی در مقایسه با بافت های طبیعی حفظ می شوند. با توجه به شکل زیر، مائدا و همکارانش این پدیدۀ هدف گیری غیرفعال را هنگام مطالعه استایرن مالئیک انیدرید- نئوکارزینوستاتین (SMANCS) مشاهده کرده و آن را بعنوان نفوذپذیری و اثر ماندگاری افزایش یافته (اثر EPR) معرفی کردند.
شکل 1:
با این حال، داروها یا حامل های دارویی با افزایش زمان ماندگاری در خون (یعنی گردش طولانی مدت) منجر به عبور مکرر داروها از بستر عروقی تومور می شود. این نوع داروها قادر خواهند بود بطور مؤثرتری ازطریق عروق خارج شده و در بافت بیمار تجمع کنند. بر همین اساس، گردش طولانی داروها را میتوان بعنوان مانترا در نظر گرفت تا آنها را در عروق آسیب دیده در بافت بیمار انباشته کند. برای تجویز تزریقی، برای افزایش ایمنی و اثربخشی سیستم های دارورسانی بایستی نکاتی همچون ذرات کوچک (نانومتر)، زیست سازگار بودن، زیست تخریب پذیری، ظرفیت بارگیری بالای دارویی و گردش طولانی در خون را در نظر گرفت. سیستم های انتقال ذرات مانند لیپوزوم ها، میسل ها و نانوذرات پلیمری بطور گسترده با موفقیت مورد بررسی قرار گرفته اند و بسیاری از خواص مورد نظر را در سیستم های دارورسانی برای تجویز تزریقی فراهم می کنند. به دلیل اندازۀ کوچک و توانایی عملکرد سطحی با پلیمرها یا لیگاندهای مختلف، این ذرات می توانند برای تحویل داروهای خاص مورد استفاده قرار گیرند. سازه ها یا مجموعه های مختلفی وجود دارند که می توانند همان عملکرد تحویل هدفمند را پیاده کنند مانند ترکیبات پلیمری دارد، سیکلودکسترین ها، نیوزوم ها، ذرات لیپیدی جامد، لیپوپروتئین ها، میکروامولسیون ها، دندریمرها، نانوذرات فلزی، پلی پلکس ها و حلزون ها.
- PEG یک پلیمر زیست پزشکی مهم است و ثابت شده است که کاربرد بسیار مهم و موفقی در طراحی بسیاری از سیستم های دارورسانی یا تشخیصی داشته است.
- اصلاح PEG در دکستران زیست سازگار و زیست تخریب پذیر منجر به ایجاد حامل داروی پلیمری تجزیه پذیر با پایۀ دکستران می شود که خواص گردش خون بهبود یافته و طولانی تری دارد.
- میسل های پلیمری با پایه مزدوج های PEG-PE را میتوان با موفقیت برای اهداف مختلف من جمله میسل های حساس مغناطیسی در تومور هدف دار فعال یا غیر فعال با SPION استفاده کرد.
- مزدوج با پایۀ PEG با پیوند حساس به Ph کاهش یافته بین PEG و PE امکان تهیه نانوحامل های دارویی چند منظوره را فراهم می کند که در آن عملکرد نفوذ سلولی توسط زنجیره های PEG در شرایط عادی در گردش خون محافظت می شود؛ اما پس از آن، PEG در معرض قرار گرفته و در محیط اسیدی تومور جدا می شود.
