ذرات پلیمری در پاسخ به محرک

ذرات پلیمری با تغییر شکل در پاسخ به محرک

مهندسی ذرات برای کاربردهای زیست پزشکی توانسته است نقش خواصی همچون اندازه ، شیمی سطح و شکل را برای تعدیل برهمکنش های ذرات با سلول ها آشکار کند. اخیرآ باتوجه به ضرورت کنترل دقیق این نوع برهمکنش ، دستکاری دینامیکی در چنین خواص کلیدی بسیار مورد توجه قرار گرفته است. با افزایش شناخت نقش محوری شکل ذرات در تعیین کاربردهای زیست پزشکی آنها ، ما در مورد ذرات پلیمری بیان می کنیم که با کمک روش پاسخگو- محرک قادر به تغییر شکل خودکار در زمان واقعی هستند. رفتار تغییر شکل با تعادل ظریف بین ویسکوزیته پلیمر و کشش سطحی هدایت می شود. تعادل بین دو نیرو با استفاده از یک محرک خارجی انتخاب شده از دما ، pH یا مواد افزودنی شیمیایی تعدیل شد. دینامیک های تغییر شکل دقیقآ در طی چند روز تحت شرایط فیزیولوژیکی کنترل شدند. علاوه براین ، ذرات تغییرشکل دهندۀ اثر متقابل و منحصر به فردی با سلول ها دارند. ذرات بیضوی دیسک مانند که توسط ماکروفاژها فاگوسیت نشده اند، ازطریق فرایند تغییر شکل داخلی شده و قابلیت ذرات تغییر پذیر در تعدیل تعامل با سلول ها را نشان می دهند.

برهمکنش های ذرات پلیمری با سلول های مختلف من جمله ماکروفاژها ، اثربخشی حامل های مورد استفاده در دارورسانی و تصویربرداری پزشکی را بصورت اندوسیتوز و فاگوسیتوز تعیین می کنند. نتیجه این کار به انتخاب بهینۀ خواص اصلی ذرات من جمله شیمی سطح، اندازه و شکل بستگی دارد. بر همین اساس، مطالعات متعددی در مورد روش های سنتز مواد با خواص عملکردی دقیقآ مهندسی شده مانند اندازه، شیمی سطح، خواص مکانیکی و شکل انجام شده است تا میزان برهمکنش با انواع سلول های مختلف را تسهیل داده و یا کاهش دهد. بنابراین، خواص ذرات با کمک آزمایشات گسترده بهینه سازی شده و سپس مجموعه ای از مقادیر ثابت برای پیشرفت بیشتر انتخاب میشوند. در حقیقت، با این وجود مقادیر بهینۀ پارامترها براساس نوع کاربرد ممکن است متفاوت باشد؛ که ضرورت دستیابی به کنترل دینامیک بر خواص اصلی ذرات را ایجاب می کند تا بتواند به یک رابط تعاملی بین ذرات و محیط بیولوژیکی پیچیده دست یابد. برای مثال، مطالعاتی درمورد کنترل نوع محرک پاسخ دهنده بر روی اندازه ذرات گزارش شده است که از چنین ذراتی برای آزادسازی تحریک شدۀ داروهای کپسوله استفاده شده است. در مطالعه دیگری، شیمی سطح میسل های پلیمری با استفاده از pH محیطیِ تومورهای جامد کنترل شده است تا جذب سلول و آزاد شدن عوامل ضد سرطان را افزایش دهد. همچنین مطالعاتی در زمینه دستیابی به کنترل دینامیکی خواص سطح با کمک میدان های الکتریکی ارائه شده است. با این حال، تغییر شکل ذرات کمتر مورد توجه است. در اینجا، ذرات پلی لاکتید - کو- گلایکولید (PLGA) را بیان می کنیم. که شکل آنها را میتوان در زمان واقعی از یک دیسک بیضوی به یک کرّه در پاسخ به محرک انتخاب شده از دما، pH یا یک ماده شیمیایی تغییر داد. مقیاس زمانی در این سوئیچینگ (تغییر شکل) با انتخاب مناسب وزن مولکولی پلیمر، اندازه ذرات و قدرت محرک در محدوده وسیعی از چند دقیقه تا چند روز کنترل می شد. همچنین نشان می دهیم که این ذرات می توانند تعاملات خود را با ماکروفاژها ازطریق تغییر شکل تعدیل کنند.

PLGA به دلیل زیست سازگاری و سابقه اثبات شده در کاربردهای پزشکی مبتنی بر پلیمر انتخاب شد. براساس شکل زیر، دیسک بیضوی (ED) بعنوان شکل ذرۀ نمونه انتخاب شد که پس از استفاده از یک محرک من جمله دما ، pH و یا ماده شیمیایی به کرّه تغییر یافت.

شکل 1: ذرات PLGA تغییر شکل پذیر پاسخگو به محرک

تغییر شکل ذرات توسط تعامل جزئی بین کشش سطحی و ویسکوزیته پلیمر هدایت میشود. بویژه اینکه، کشش سطحی (σ) بین PLGA و سیال آبی اطراف باعث آرامش ذرۀ دیسک شکل به شکل کروی با انرژی مطلوب میشود ؛ با این حال ، این آرامش به ویسکوزیته بالای PLGA (μ) مقاوم است. پویایی آرامش ذرات را میتوان با حل معادلۀ حرکت فرض کرد که در آن پلیمر بعنوان یک سیال نیوتنی مدل سازی شده است ؛ یک فرض منطقی در دمای بالاتر از دمای انتقال شیشه پلیمر Tg . باتوجه به شکل بالا، در واقع PLGA رفتار نیوتنی را در مجاورت  Tgو با نرخ برش پایین نشان می دهد. اولین نشانۀ تغییر شکل ازطریق ویسکوزیته ذرات (μ) ناشی از دما با افزایش درجه حرارت بالاتر از Tg بدست آمد که ازطریق جرم مولکولی پلیمر کنترل می شد. ما ابتدا ویسکوزیته PLGA را بعنوان تابعی از دما اندازه گیری کردیم ؛ این اندازه گیری ها نشان داد که ویسکوزیته PLGA در  Tgو نرخ برش پایین 10⁶ × 1.5 پاسکال است که بطور کلی با داده های مربوط به سایر پلیمرها مطابقت دارد. ویسکوزیتۀ PLGA بطور چشمگیری با افزایش دمای Tg  کاهش یافت. وابستگی ویسکوزیته به دما با معادله وگل - فلاچر- تامان مطابقت داشت که بطور معمول برای تفسیر ویسکوزیته های پلیمری در مجاورت Tg استفاده می شود. نسبت های مختلف ED ها از انواع مختلف PLGA با استفاده از روش گزارش شده قبلی تهیه شده است. علاوه براین، براساس شکل زیر میتوان گفت که در تغییر شکل ناشی از دما، ED ها با استفاده از استر-PLGA با استر از دو جرم مولکولی ساخته شده اند.

شکل 2: تغییر شکل ازطریق تغییر ناشی از دما در ویسکوزیته پلیمر 

در دمای اتاق (حدود 25 درجه) هر دو ذره شکل ED خود را برای مدت طولانی حفظ کردند ؛ نشان می دهد که شکل در حالت شیشه ای پلیمر آنامورف تغییر نمی کند. در دمای 40 درجه ، شکل در طی 4 ساعت کاملآ تغییر می کند. اگرچه تغییر شکل برای هر دو ذره ازلحاظ Tg مورد مطالعه قرار گرفت، اما زمان سوئیچینگ (تغییر) به دلیل ویسکوزیته بالاتر پلیمر با جرم مولکولی بالا، با افزایش جرم مولکولی افزایش یافت. البته خواص آن نیز با افزایش دما در حین فرایند به سرعت کاهش می یابد و فرایند تغییر نیز در کمتر از 10 دقیقه تکمیل میشود. اندازه ذرات پارامتر مهم دیگری در تعیین زمان تغییر شکل محسوب میشود. افزایش 2 برابری یا کاهش 10 برابری در قطر کرّۀ اولیه ، در مقایسه با مبنای 1.6μm ، به ترتیب منجر به افزایش حدود 3 برابری و کاهش حدود 10 برابری در زمان تغییر ED ها شدند. همچنین با توجه به این نتایج بدست آمده ، پدیدۀ تغییر شکل در ذرات با مقیاس نانو نیز رخ می دهد. برای اثبات صحت مکانیسم پیشنهادی برای تغییر اشکال ، زمان تغییر در PLGA با استفاده از ویسکوزیتۀ 10⁶×1.5 پاسکال در Tg ، کشش سطحی 5.4 میلی نانو/ متر براساس ارزیابی های زاویه تماس و قطر ذره 1.6μm ارزیابی شد.

ذرات PLGA گزارش شده در اینجا نشان دهندۀ تغییر شکل وابسته به محرک هستند. یانگ و همکاران قبلآ تغییر شکل نانوذرات ساخته شده از پلیمرهای خط کریستال مایع را گزارش داده اند. با این حال، این پلیمرها ازنظر فیزیولوژیکی سازگار نیستند و تغییر شکل فقط در شرایط غیر فیزیولوژیکی بدون کنترل زمانی رخ داده است. همچنین مطالعات بسیاری در زمینه تغییر شکل ریز ذرات هیدروژل ازطریق رفتار فرسایش طبیعی آنها نیز انجام شده است ؛ با این حال ، سنتز پلیمری زیست سازگار با شکل قابل کنترل، فیزیولوژیک سازگار، قابلیت تغییر و تعدیل برهمکنش های سلولی قبلآ در مطالعات بیان نشده اند. در اینجا ، ما براساس نتایج بدست آمده باور داریم که فرایند تغییر شکل ذرات را میتوان در زمان واقعی در پاسخ به طیف گسترده ای از محرک ها تغییر داد و حتی دینامیک های این فرایند را میتوان با تعدیل خواص فیزیکی - شیمیایی ذرات مانند طیف وسیعی از زمان ، جرم مولکولی ، اندازه ، کشش سطحی و همچنین قدرت محرک بیرونی کنترل کرد. برای مثال، با استفاده از سونوگرافی یا فعال سازی فتوترمال با واسطه نانوپوسته های طلا میتوان سطح دمای موضعی را بدست آورد که میتواند در ذرات ترکیب شود. همچنین ممکن است ازpH استفاده کرد؛ بویژه برای هدف قرار دادن تومورهای دارای محیط اسیدی یا آندوزوم ها و لیزوزوم های دیررس که دارای محیط خاص اسیدی هستند. ذرات تغییر شکل دهنده را نیز میتوان در مقیاس نانو تهیه کرد.

براساس یافته های بدست آمده میتوان استنباط کرد که خروج از شکل کرّوی متداول ذرات ، عملکردهای منحصر به فرد و بهبود یافته ای را در سیستم های ذرات به وجود می آورد و درنتیجه ، پاسخ های بیولوژیکی بهبود می یابند. برای مثال، فاگوسیتوز با واسطه ماکروفاژ توسط هندسه محلی ذرات کنترل میشود و ذرات بلند نیز از فاگوسیتوز کاهش یافته ، گردش خون بیشتر در خون و تجمع بیشتر در بافت های هدف را نشان می دهند. با این حال، همان شکل مانع از داخلی سازی ذرات در سلول های هدف در مقایسه با کرّه ها میشود. چنین تعارضاتی در نیازهای شکل بطور بالقوه می تواند ازطریق " ذرات تغییر پذیر" برطرف شوند که شکل آنها در پاسخ به محرک قابل تغییر است. ذرات تفسیر شده در اینجا ، شکل را در یک جهت تغییر میدهند و برای ارزیابی امکان شکل گیری شکل های برگشت پذیر به مطالعات بیشتری نیاز است. پس از انجام مطالعات متمرکز بر برهمکنش های خاص - سلول و تحقیقات داخل بدن در آینده ، ذرات تغییر شکل دهنده ممکن است فرصت های بیشتری در برنامه های زیست پزشکی بدست بیاورند.